Эффективность терапии болезни Альцгеймера повышена с помощью модифицированных антител
Одобренные FDA иммунные терапии болезни Альцгеймера показали определённую эффективность, но серьёзные побочные эффекты и слабое проникновение в мозг продолжают оставаться проблемой. Новый транспортный пузырёк для антител, созданный Мишель Пиццо (PhD) из компании Denali Therapeutics совместно с коллегами из Denali и Biogen, может стать потенциальным решением этих проблем.
Команда описала свою работу в статье, опубликованной в журнале Science под названием «Антитело против амилоида, нацеленное на рецептор трансферрина, улучшает доставку в мозг и снижает ARIA».
Функциональной особенностью болезни Альцгеймера является накопление в мозге белковых бляшек амилоида-β (Aβ). Современные противоамилоидные препараты, такие как адуканумаб, леканемаб и донанемаб, одобрены для лечения болезни Альцгеймера за счёт воздействия на бляшки Aβ в мозге. Хотя эти препараты могут замедлять когнитивное снижение и уменьшать количество амилоидных бляшек, они не являются лекарством и обладают ограниченной способностью останавливать или обращать вспять симптомы заболевания. Кроме того, лечение сопровождается потенциально серьёзными побочными эффектами, включая отёк мозга и микрокровоизлияния в мозге, которые в совокупности называются аномалиями визуализации, связанными с амилоидом (ARIA).
Чтобы улучшить эффективность и снизить риски, исследователи изучили стратегию рецептор-опосредованного транспорта через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Этот подход использует естественные транспортные белки для переноса терапевтических средств из сосудистой системы в мозг. В качестве мишени был выбран рецептор трансферрина (TfR) — белок, хорошо известный своей способностью транспортировать определённые молекулы через ГЭБ.
«Мы разработали транспортный вектор для антител (ATV) с асимметричными мутациями Fc (ATVcisLALA), которые уменьшают гематологические риски, связанные с TfR», — пишут авторы. Они пояснили, что эта модифицированная конструкция сохраняет способность удалять бляшки Aβ, при этом снижая взаимодействие с иммунными клетками и незрелыми эритроцитами.
Затем исследователи соединили этот транспортер с антителом против Aβ, создав конструкцию ATVcisLALA:Aβ. У мышей модифицированный транспортер проникал в мозговую ткань гораздо эффективнее, чем обычные антитела. По сравнению с традиционными анти-Aβ антителами, модифицированная терапия достигала в 5–8 раз более высокой концентрации в мозговой ткани, с более равномерным распределением по паренхиме и значительно меньшим накоплением вокруг кровеносных сосудов.
В то время как традиционные антитела против Aβ склонны накапливаться возле артерий, вызывая воспаление сосудов и способствуя развитию ARIA, конструкция ATVcisLALA:Aβ в основном пересекала капилляры, что снижало воспалительные реакции.
Фактически, у мышей, получавших модифицированную терапию, наблюдалось почти полное устранение ARIA-подобных повреждений и сосудистого воспаления.
«Введение ATVcisLALA:Aβ мышам показало широкое распределение в мозге и улучшенное связывание с паренхиматозными бляшками, — пишут авторы. — Такое распределение уменьшало ARIA-подобные повреждения и воспаление сосудов».
Работа демонстрирует, что можно сохранить как проникновение в мозг, так и иммунную эффекторную функцию в рамках одного терапевтического дизайна. Такое сочетание может стать критически важным для следующего поколения анти-Aβ-терапий, обеспечивая баланс между эффективностью и безопасностью.
«ATVcisLALA может улучшить следующее поколение Aβ-иммунотерапии за счёт лучшего распределения в мозге, опосредованного транспортом через ГЭБ», — заключили авторы.
В сопроводительной статье-обзоре Мэнгэн Син (PhD) и Вэйхун Сонг (PhD) из Медицинского университета Вэньчжоу (Китай) согласились с этим выводом:
«В совокупности, результаты работы Пиццо и соавторов представляют собой не просто доклиническое доказательство концепции, но и формируют основу для терапевтического дизайна».
Источник: www.genengnews.com