Инженерленген антидене арқылы Альцгеймер терапиясының жеткізілуі жақсартылды
FDA мақұлдаған Альцгеймерге қарсы иммундық терапиялар белгілі бір тиімділік көрсеткенімен, ауыр жанама әсерлер мен дәрінің миға жеткізілуінің төмендігі әлі де мәселе болып отыр. Denali Therapeutics компаниясынан Мишель Пиццо (PhD) және Denali мен Biogen мамандары әзірлеген жаңа антидене тасымалдаушы везикула бұл қиындықтарды шешудің әлеуетті жолы болуы мүмкін.
Команда өз жұмыстарын Science журналында жарияланған «Трансферрин рецепторын нысанаға алған анти-амилоидты антидене мидың жеткізілуін жақсартады және ARIA-ны азайтады» атты мақалада сипаттады.
Альцгеймер ауруының негізгі патологиялық белгісі — мида амилоид-β (Aβ) ақуызды түйіншектерінің (бляшкаларының) жиналуы. Қазіргі таңда адуканумаб, леканемаб және донанемаб секілді анти-амилоидты дәрілер Aβ бляшкаларын нысанаға алу арқылы Альцгеймер ауруын емдеуге мақұлданған. Бұл препараттар когнитивті төмендеуді баяулатып, амилоидты бляшкалардың жиналуын азайта алады, бірақ олар ауруды түбегейлі емдемейді және белгілердің дамуын толық тоқтату немесе кері қайтару қабілеті шектеулі. Сонымен қатар, емдеу ми ісінуі мен ми ішіндегі ұсақ қан кетулер секілді (біріктіріп амилоидқа байланысты бейнелеу ақаулары — ARIA деп аталатын) ауыр жанама әсерлерге әкелуі мүмкін.
Тиімділікті арттыру және қауіпсіздікті жақсарту мақсатында зерттеушілер қан-ми тосқауылы (ҚМТ) арқылы рецептор-делдалды тасымалдау стратегиясын зерттеді. Бұл әдіс терапиялық заттарды қан тамыр жүйесінен миға өткізу үшін табиғи тасымалдаушы ақуыздарды пайдаланады. Нысана ретінде молекулаларды ҚМТ арқылы өткізу қабілеті жақсы белгілі трансферрин рецепторы (TfR) таңдалды.
«Біз асимметриялы Fc мутациялары бар антидене тасымалдаушы векторды (ATV) — ATVcisLALA-ны жасадық, ол TfR-мен байланысты гематологиялық қауіптерді азайтады», — деп жазды авторлар. Олар бұл модификация Aβ бляшкаларын тазарту функциясын сақтай отырып, иммундық жасушалармен және жетілмеген эритроциттермен әрекеттесуді азайтатынын түсіндірді.
Содан кейін зерттеушілер бұл тасымалдаушыны анти-Aβ антиденесімен біріктіріп, ATVcisLALA:Aβ конструкциясын жасады. Тышқандарда модификацияланған тасымалдаушы дәстүрлі антиденелерге қарағанда ми тініне анағұрлым тиімді еніп, таралды. Дәстүрлі анти-Aβ антиденелермен салыстырғанда бұл терапия мида 5–8 есе жоғары концентрацияға жетті, паренхима бойымен кең таралды және қан тамырлары айналасында жиналуын айтарлықтай азайтты.
Дәстүрлі анти-Aβ антиденелері көбінесе артериялардың жанында жиналып, тамыр қабынуын туындатып, ARIA дамуына ықпал етсе, ATVcisLALA:Aβ негізінен капиллярлар арқылы өтіп, қабыну реакцияларын азайтты.
Нәтижесінде, модификацияланған терапияны алған тышқандарда ARIA-ға ұқсас зақымдар мен тамыр қабынуы дерлік толық жойылды.
«Тышқандарға ATVcisLALA:Aβ енгізу мида кең таралуын және паренхималық бляшкаларға тиімді байланысуын көрсетті», — деп жазды авторлар. — «Бұл таралу ARIA-ға ұқсас зақымдар мен тамыр қабынуын азайтты».
Зерттеу нәтижелері мидың ену қабілетін де, иммундық эффекторлық функцияны да бір терапиялық дизайнда сақтауға болатынын көрсетті. Мұндай үйлесім келесі буын анти-Aβ терапиялары үшін тиімділік пен қауіпсіздіктің теңгерімін қамтамасыз етуде маңызды болуы мүмкін.
«ATVcisLALA ҚМТ арқылы тасымалдану арқылы мида жақсы таралуға қол жеткізіп, келесі буын Aβ-иммунотерапиясын жетілдіре алады», — деп түйіндеді авторлар.
Қосымша пікір мақалада Вэньчжоу медицина университетінің (Қытай, Чжэцзян) Мэнгэн Син (PhD) және Вэйхун Сун (PhD) былай деп келісті:
«Жалпы алғанда, Пиццо және әріптестерінің нәтижелері тек доклиникалық тұжырымдаманы дәлелдеу ғана емес, сонымен қатар терапиялық дизайнға негіз қалыптастырады».
Көзі: www.genengnews.com